抗體相關(guān)的藥物可以用來治療惡性腫瘤、免疫、感染或過敏性疾病、血液或細(xì)胞外液疾病等重大病癥，已經(jīng)受到了世界各國(guó)的關(guān)注。作為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中最為活躍的組成部分，抗體藥物已成為未來生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的“潛力股”。

隨著中國(guó)不斷深入推進(jìn)的鼓勵(lì)創(chuàng)新的知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略以及不斷增強(qiáng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)和執(zhí)法，中國(guó)已經(jīng)被各生命科學(xué)公司認(rèn)為是具有巨大增長(zhǎng)潛力的極其重要的生物醫(yī)藥市場(chǎng)。專利保護(hù)對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。生物醫(yī)藥企業(yè)在為抗體相關(guān)的發(fā)明尋求專利保護(hù)的過程中最常遇到的挑戰(zhàn)有哪些呢？本文通過最近的案例研究以幫助大家更好地理解抗體相關(guān)專利申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)的審查實(shí)踐。

一、抗體的限定方式

在專利申請(qǐng)中，抗體相關(guān)的藥物通常通過以下幾種方式來限定：

1.通過抗原的結(jié)構(gòu)域或者表位來限定抗體，諸如“結(jié)合A蛋白的B域的抗體”或“結(jié)合A表位的抗體”。

2. 以CDR（Complementary determining region）序列的方式限定，一般同時(shí)限定重鏈和輕鏈的6個(gè)CDR。其形式為“抗體，其VH CDR1、CDR2和CDR3分別具有SEQ ID NO: 1-3的氨基酸序列，且其VL CDR1，CDR2和CDR3分別具有SEQ ID NO: 4-6的氨基酸序列”。

3. 以重鏈可變區(qū)（VH）和輕鏈可變區(qū)（VL）序列的方式限定。形式為“抗體，其VH具有如SEQ ID NO: 1所列出的氨基酸序列，且其VL具有如SEQ ID NO: 2所列出的氨基酸序列”。

4. 以雜交瘤的方式限定單克隆抗體。其形式為“由保藏號(hào)為xxx的雜交瘤所產(chǎn)生的單克隆抗體”。

5. 通過與靶的親和性或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的方式來限定抗體。諸如“以小于某數(shù)值的Kd常數(shù)結(jié)合A的抗體”或 “結(jié)合人EGFR的單克隆抗體，其與抗體A競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合但是與抗體B不競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合”。

在生命科學(xué)領(lǐng)域，通常對(duì)產(chǎn)品權(quán)利要求來說，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用功能或者效果特征來限定發(fā)明。只有在某一技術(shù)特征無法用結(jié)構(gòu)特征來限定，或者技術(shù)特征用結(jié)構(gòu)特征限定不如用功能或效果特征來限定更為恰當(dāng)，而且該功能或者效果能通過說明書中規(guī)定的實(shí)驗(yàn)或者操作或者所屬技術(shù)領(lǐng)域的慣用手段直接和肯定地驗(yàn)證的情況下，使用功能或者效果特征來限定發(fā)明才可能是允許的。也就是說，產(chǎn)品權(quán)利要求通常需要以產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征來限定。在實(shí)踐中，對(duì)于抗體相關(guān)的權(quán)利要求，審查員通常會(huì)要求我們限定抗體的序列結(jié)構(gòu)。對(duì)于通過功能限定的抗體，審查員在實(shí)踐中通常會(huì)采用比較嚴(yán)格的審查標(biāo)準(zhǔn)。

二、抗體相關(guān)申請(qǐng)?jiān)趯彶閷?shí)踐中經(jīng)常遇到的問題

實(shí)踐中，審查員在抗體相關(guān)的申請(qǐng)中提出的問題主要涉及到的是新穎性，創(chuàng)造性，不支持問題，公開不充分的問題，單一性和清楚的問題以及修改超范圍的問題。下面結(jié)合實(shí)際案例研究對(duì)上述問題進(jìn)行闡述以幫助您更好地理解關(guān)于抗體相關(guān)專利申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)的當(dāng)前審查實(shí)踐。

1.新穎性

對(duì)于新穎性，簡(jiǎn)而言之，就是說所提交的發(fā)明不屬于現(xiàn)有技術(shù)(在此不討論抵觸申請(qǐng)的問題)。在抗體相關(guān)的申請(qǐng)中，缺少新穎性的情況比較少。一般只要我們證明所述的抗體序列是一種新的序列或者說明是針對(duì)一種新抗原的單克隆抗體，通常新穎性問題比較容易客服。實(shí)踐中，對(duì)于藥物組合物或制藥用途的權(quán)利要求，在判斷新穎性時(shí)，特別需要注意與藥物使用有關(guān)的特征如給藥劑量、對(duì)象等特征對(duì)藥物組合物或制藥用途的限定作用。具體來說：在生命科學(xué)領(lǐng)域中，如果請(qǐng)求保護(hù)的制藥用途權(quán)利要求與現(xiàn)有技術(shù)公開的技術(shù)方案相比，區(qū)別僅在于給藥劑量和/或給藥方案不同，審查員通常認(rèn)為該給藥劑量和/或給藥方案只與醫(yī)生對(duì)治療方案的選擇密切相關(guān)，與藥物及其制劑本身沒有必然聯(lián)系，由此得出僅僅體現(xiàn)在用藥過程中的區(qū)別技術(shù)特征不能使該用途具備新穎性。

案例1：無效決定第19128號(hào)

該案涉及huMAb4D5-8抗體在制備用于治療易患或已診斷患有以過度表達(dá)ErbB2受體為特征的人類患者乳腺癌之產(chǎn)品中的用途。與現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)1的區(qū)別在于權(quán)利要求1中限定的給藥劑量和方案為初始劑量8 mg/kg、獲得目標(biāo)谷血清濃度10-20μg/ml后，繼續(xù)按照3周的間隔、6 mg/kg的劑量使用。而復(fù)審委合議組認(rèn)為，給藥劑量和給藥時(shí)機(jī)的限定是醫(yī)生在治療時(shí)于用藥過程中的選擇，其不會(huì)對(duì)本專利制藥的原料、制造方法以及適應(yīng)癥等產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的影響，對(duì)于該藥品的制備過程和適應(yīng)癥等沒有影響，對(duì)該藥物的制藥用途來說不能構(gòu)成實(shí)質(zhì)性的區(qū)別，由此認(rèn)為權(quán)利要求1的技術(shù)方案相對(duì)于證據(jù)1不具備新穎性。同理，關(guān)于產(chǎn)品權(quán)利要求11(其涉及保護(hù)一種產(chǎn)品，在其中的包裝插頁或標(biāo)簽上有給藥劑量和給藥時(shí)機(jī)的文字說明)，合議組認(rèn)為給藥劑量和給藥時(shí)機(jī)的文字說明不屬于藥盒產(chǎn)品本身的結(jié)構(gòu)和/或組成特征，不會(huì)給本專利的藥盒產(chǎn)品本身帶來實(shí)質(zhì)性的變化，即上述區(qū)別不能使得權(quán)利要求11的技術(shù)方案相對(duì)于證據(jù)1具備新穎性。

專利權(quán)人不同意復(fù)審委以及之后一審法院的觀點(diǎn)，而上訴到北京市高級(jí)人民法院，北京市高級(jí)人民法院維持了復(fù)審委合議組的觀點(diǎn)。此后專利權(quán)人申請(qǐng)最高人民法院再審。最高人民法院在再審判決書中認(rèn)定給藥劑量和方案與醫(yī)生對(duì)治療的方案的選擇有關(guān)，即僅僅體現(xiàn)在用藥過程中，對(duì)藥物的制備過程不具有限定作用，因而不能使權(quán)利要求1要求保護(hù)的用途與證據(jù)1公開的已知用途相區(qū)別，由此認(rèn)定權(quán)利要求1不具備新穎性。同理，產(chǎn)品權(quán)利要求11也不具備新穎性。

案例2：復(fù)審決定第107121號(hào)

實(shí)踐中，對(duì)于以結(jié)合特性限定的抗體權(quán)利要求，如果該結(jié)合特性隱含了要求保護(hù)的產(chǎn)品具有區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)所公開的產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和/或組成，則這樣以結(jié)合特性限定的權(quán)利要求具備新穎性。

在該案中，權(quán)利要求1涉及抗體，其結(jié)合由具有SEQ ID NO:1至16所示氨基酸序列的肽組成的表位并且不與活性的、完全加工的神經(jīng)毒素多肽交叉反應(yīng)。

審查員認(rèn)為對(duì)比文件1序列1第439-448位氨基酸序列與本發(fā)明SEQ ID NO:1完全相同，結(jié)合來自對(duì)比文件的序列1的至少5個(gè)氨基酸、至多60個(gè)氨基酸的多肽的抗體包括了結(jié)合具有SEQ ID NO:1所示氨基酸序列組成的肽組成的表位的抗體，抗體包括多克隆抗體，由于多克隆抗體為混合物，對(duì)比文件1公開的抗體與權(quán)利要求1所述的結(jié)合具有SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的肽組成的表位并且不與活性的、完全加工的神經(jīng)毒素多肽交叉反應(yīng)的抗體，從結(jié)構(gòu)和組成上無法加以區(qū)分，因此，推定二者具有相同的結(jié)構(gòu)和/或組成，故權(quán)利要求1不具備新穎性，由此而駁回了該申請(qǐng)。

申請(qǐng)人不同意審查員的觀點(diǎn)，而提起了復(fù)審請(qǐng)求。合議組認(rèn)為：雖然認(rèn)為對(duì)比文件1概括的抗體中包括了結(jié)合SEQ ID NO:1所示氨基酸序列組成的肽表位的抗體，然而，對(duì)比文件1中未經(jīng)相應(yīng)特異性純化的結(jié)合SEQ ID NO:1所示氨基酸序列組成的肽表位的多克隆抗體，無法避免與活性的、完全加工的神經(jīng)毒素多肽發(fā)生交叉反應(yīng)。本發(fā)明權(quán)利要求1所限定的抗體顯然排除了與活性的、完全加工的神經(jīng)毒素多肽的交叉反應(yīng)性，故所述抗體的結(jié)構(gòu)和/或組成與對(duì)比文件1所述的抗體是有區(qū)別的，因此權(quán)利要求1相對(duì)于對(duì)比文件1具有新穎性。

2.創(chuàng)造性

在專利授權(quán)確權(quán)實(shí)質(zhì)審查中創(chuàng)造性占據(jù)重要地位。在創(chuàng)造性的判斷中，通常需要判斷要求保護(hù)的發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)是否顯而易見，根據(jù)《專利審查指南》的規(guī)定，非顯而易見通常按照以下3個(gè)步驟進(jìn)行判斷：確定最接近的現(xiàn)有技術(shù)、確定發(fā)明的區(qū)別特征和發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問題、判斷要求保護(hù)的發(fā)明對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是否顯而易見。

案例3：復(fù)審決定116243

該案權(quán)利要求1涉及一種減少包含可變輕鏈和/或可變重鏈的抗體可變結(jié)構(gòu)域的免疫原性的方法，所述方法包括取代可變輕鏈和/或可變重鏈的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基的步驟，所述殘基存在于相應(yīng)的全長(zhǎng)抗體的可變鏈和恒定鏈之間的界面上。在該案中,審查員認(rèn)為對(duì)比文件1是通過可變區(qū)的突變改變抗體的免疫效果，而本申請(qǐng)是通過對(duì)抗體可變結(jié)構(gòu)域的突變改變抗體可變結(jié)構(gòu)域的免疫效果。對(duì)比文件1已經(jīng)給出了可以通過對(duì)抗體可變結(jié)構(gòu)域的突變來改變抗體可變結(jié)構(gòu)域免疫效果的技術(shù)啟示，而且其改變策略、改變技術(shù)手段等都是相類似的,由此認(rèn)為本申請(qǐng)權(quán)利要求1不具有創(chuàng)造性而駁回了該申請(qǐng)。

盡管申請(qǐng)人將“其中所述抗體可變結(jié)構(gòu)域是scFv、Fv片段或單結(jié)構(gòu)域抗體”并入原權(quán)利要求1中，復(fù)審委在復(fù)審?fù)ㄖ獣姓J(rèn)為權(quán)利要求1實(shí)際解決的技術(shù)問題是尋找與減少抗體可變結(jié)構(gòu)域的免疫原性相關(guān)的具體的氨基酸取代突變區(qū)域。基于本領(lǐng)域?qū)τ跍p少抗體或抗體片段免疫原性的普通需求，當(dāng)面臨如何減少scFv、Fv片段或單結(jié)構(gòu)域抗體免疫原性的技術(shù)問題時(shí)，在本領(lǐng)域公知常識(shí)的基礎(chǔ)上結(jié)合對(duì)比文件1和2的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠利用本領(lǐng)域的常規(guī)手段，選擇在權(quán)利要求1所述界面上、暴露于這些抗體可變結(jié)構(gòu)域分子表面的區(qū)域中進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)氨基酸的取代，以去除或改變免疫原性表位，由此認(rèn)為權(quán)利要求1不具有創(chuàng)造性。

針對(duì)復(fù)審委的意見，申請(qǐng)人通過具體限定可變輕鏈、可變重鏈上被取代的氨基酸殘基的位點(diǎn)以及取代后氨基酸殘基的具體種類，形成新的權(quán)利要求1。復(fù)審委認(rèn)為當(dāng)權(quán)利要求所保護(hù)的減少抗體免疫原性的方法與最接近的現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別在于選擇特定氨基酸突變位點(diǎn)及其組合類型時(shí)，由于所述特定位點(diǎn)以及氨基酸的組合類型與所述抗體的空間結(jié)構(gòu)及其功能密切相關(guān)，在現(xiàn)有技術(shù)并未啟示如何進(jìn)行選擇的情況下，如果所述特定選擇能夠帶來有益的技術(shù)效果，那么所述方法具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。復(fù)審委認(rèn)為修改后的權(quán)利要求1具有創(chuàng)造性并最終撤回了之前的駁回決定。

對(duì)于單克隆抗體的創(chuàng)造性，在審查指南中給出了相關(guān)規(guī)定，如果抗原是已知抗原，并且很清楚該抗原具有免疫原性（例如由該抗原的多克隆抗體是已知的或者該抗原是大分子多肽就能得知該抗原明顯具有免疫原性），那么該抗原的單克隆抗體的發(fā)明不具有創(chuàng)造性。但是，如果該發(fā)明進(jìn)一步由其它特征等限定，并因此使其產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果，則該單克隆抗體的發(fā)明具有創(chuàng)造性。

案例4：復(fù)審決定第92402號(hào)

權(quán)利要求請(qǐng)求保護(hù)一種分離的抗體或其抗原結(jié)合部分，其包含：包含SEQ ID NO：1的重鏈可變區(qū)和包含SEQ ID NO：2的輕鏈可變區(qū)。

在駁回決定中，審查員認(rèn)為，本發(fā)明與對(duì)比文件的區(qū)別在于針對(duì)相同表位的單克隆抗體的輕重鏈可變區(qū)的具體氨基酸序列不完全相同。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全有動(dòng)機(jī)利用該線性表位獲得另一能夠結(jié)合該中和表位的單克隆抗體，并測(cè)定其輕重鏈可變區(qū)的氨基酸序列，這一過程是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，而且，其獲得的與對(duì)比文件1公開的抗體不同的單克隆抗體也未顯示出較對(duì)比文件中的單克隆抗體預(yù)料不到的技術(shù)效果。因此所述權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性。

申請(qǐng)人不同意審查員的觀點(diǎn)，提起了復(fù)審請(qǐng)求。

復(fù)審委認(rèn)為權(quán)利要求1所述的抗體與對(duì)比文件1公開的抗體相比，雖然針對(duì)相同的表位，但構(gòu)成單克隆抗體的輕重鏈可變區(qū)的氨基酸序列特別是CDR區(qū)的氨基酸序列發(fā)生了改變，這種改變使得本發(fā)明的人抗體83-128相對(duì)于對(duì)比文件1中公開的抗體AP33在結(jié)合抗原的能力方面存在一定的差異。根據(jù)本申請(qǐng)說明書的記載，本發(fā)明的人抗體83-128相對(duì)于對(duì)比文件1中的抗體AP33，對(duì)于N415的突變較不敏感，從而對(duì)于HCV突變具有更高的抗性。從這個(gè)意義上可以認(rèn)為，本發(fā)明的83-128抗體取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果，因此，權(quán)利要求1具備專利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性。

3.支持問題

權(quán)利要求書中的每一項(xiàng)權(quán)利要求所要求保護(hù)的技術(shù)方案應(yīng)當(dāng)是所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠從說明書充分公開的內(nèi)容中得到或概括得出的技術(shù)方案，并且不得超出說明書公開的范圍。在抗體領(lǐng)域中，審查員在實(shí)踐中通常對(duì)于支持問題實(shí)行比較嚴(yán)的標(biāo)準(zhǔn)。常見的支持問題是審查員認(rèn)為權(quán)利要求沒有對(duì)抗體序列進(jìn)行限定，或者即使進(jìn)行了限定，也涵蓋了比本發(fā)明中得到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的抗體更大的范圍，因此常常要求將權(quán)利要求限定到實(shí)施例中有實(shí)驗(yàn)效果依據(jù)的那些抗體上。實(shí)踐中，審查員一般認(rèn)為抗體通常需要限定6個(gè)CDR序列，在一些案例中還需要限定FR序列。

案例5：復(fù)審決定第63420號(hào)

在駁回決定中，審查員認(rèn)為FR區(qū)也是參與抗體折疊形成必需的結(jié)構(gòu)功能單元，無法預(yù)見僅限定CDR區(qū)而未限定FR區(qū)的抗體或其準(zhǔn)備方法的技術(shù)方案也能實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果，由此認(rèn)為沒有限定FR區(qū)的權(quán)利要求沒有得到說明書的支持。

申請(qǐng)人不同意審查員的觀點(diǎn)，而提起了復(fù)審請(qǐng)求， 復(fù)審委認(rèn)為權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)針對(duì)人IL-13的分離的特異性結(jié)合成員，其包括由人抗體VH結(jié)構(gòu)域和VL結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的抗體抗原結(jié)合位點(diǎn)，并且具體限定了VH和VL結(jié)構(gòu)域的CDR序列。本申請(qǐng)的發(fā)明目的在于提供可變區(qū)發(fā)生變化且仍能夠與IL-13結(jié)合的抗原抗體結(jié)合區(qū)，同時(shí)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)期抗體的6個(gè)CDR區(qū)基本確定了該抗體的抗原結(jié)合特異性，說明書中已經(jīng)記載了以權(quán)利要求所限定的CDR區(qū)構(gòu)建的幾十種抗原抗體結(jié)合區(qū)的效價(jià)值，結(jié)果表明其具有有效結(jié)合活性。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以合理預(yù)期抗體的6個(gè)CDR區(qū)基本確定了該抗體的抗原結(jié)合特異性，因而未將FR區(qū)等抗體的其他部分也具體限定的序列是合理的。由此，駁回決定中認(rèn)為未限定FR區(qū)而導(dǎo)致該權(quán)利要求得不到說明書支持的駁回理由不成立。

案例6：復(fù)審決定第80566號(hào)

在該案中，審查員認(rèn)為對(duì)于所請(qǐng)求保護(hù)的抗體必須同時(shí)限定完整的抗體重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列（包括CDRs和FRs的氨基酸序列），才能確保所述抗體能結(jié)合特定的抗原。因此，權(quán)利要求1概括了過大的范圍，得不到說明書的支持，由此駁回了該申請(qǐng)。

申請(qǐng)人不同意審查員的觀點(diǎn)，而提起了復(fù)審請(qǐng)求， 復(fù)審委認(rèn)為本領(lǐng)域已知，在FR區(qū)和CDR區(qū)之間有幾處相互作用點(diǎn)，起到了抗體結(jié)合抗原的構(gòu)象穩(wěn)定作用，如果失去這些作用點(diǎn)，能夠?qū)е陆档蜕踔潦タ贵w對(duì)抗原的結(jié)合力，結(jié)合本申請(qǐng)所要解決的技術(shù)問題以及效果實(shí)施例顯示出的本申請(qǐng)抗體可變區(qū)的整體作用，包括FR在其中發(fā)揮的應(yīng)有的作用，在說明書沒有進(jìn)一步提供FR區(qū)改變后抗體或其片段依然同F(xiàn)ZD10結(jié)合的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，對(duì)于所要求保護(hù)的抗體或其結(jié)合片段應(yīng)同時(shí)限定完整的抗體重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列（包括CDRs和FRs的氨基酸序列），才能確保所述抗體能結(jié)合特定的抗原。

申請(qǐng)人最后修改了權(quán)利要求，限定了重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列。在修改文本的基礎(chǔ)上，復(fù)審委撤銷了駁回決定。

支持問題是生命科學(xué)領(lǐng)域中專利申請(qǐng)審查過程中常見到的問題，如上所述，在抗體領(lǐng)域中，審查員在實(shí)踐中通常對(duì)于支持問題實(shí)行比較嚴(yán)的標(biāo)準(zhǔn)。如果可能，撰寫新申請(qǐng)的時(shí)候，需要盡可能在說明書中列舉足夠多的抗體實(shí)施例，并相應(yīng)驗(yàn)證他們的功能和效果，使得本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠基于說明書的公開認(rèn)為權(quán)利要求所概括的范圍是合理的概括，這樣才能更容易說服審查員接受所概括的權(quán)利要求。

4.公開充分的問題

對(duì)于化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明，應(yīng)當(dāng)完整的公開該產(chǎn)品的用途和／或使用效果。如果說明書中給出了具體的技術(shù)方案，但未給出實(shí)驗(yàn)證據(jù)，而該方案又必須依賴實(shí)驗(yàn)結(jié)果加以證實(shí)才能成立，則認(rèn)為該技術(shù)方案屬于缺乏解決技術(shù)問題的技術(shù)手段而無法實(shí)現(xiàn)的情況。

案例7：復(fù)審決定第52636號(hào)

該案涉及申請(qǐng)人為人體基因組科學(xué)有限公司的一種新的嗜中性白細(xì)胞因子α蛋白質(zhì)（TNF蛋白質(zhì)家族的成員）。在審查過程中審查員認(rèn)為說明書沒有充分公開所要求保護(hù)多肽功能和醫(yī)藥用途而駁回了該申請(qǐng)。

在駁回決定中，審查員認(rèn)為本申請(qǐng)的說明書僅提供了嗜血中性白細(xì)胞因子α的氨基酸序列，沒有提供定性或定量實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明所請(qǐng)求保護(hù)多肽的功能和醫(yī)藥用途，僅根據(jù)氨基酸序列同源，從理論上簡(jiǎn)單地推定所述多肽與TNF和相關(guān)細(xì)胞因子具備同樣的功能。而同源性推導(dǎo)作為一種研究手段，其結(jié)果只是為后續(xù)研究方向提供指導(dǎo)，目的序列的真正功能必須通過生物學(xué)實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。因此本申請(qǐng)說明書沒有充分公開所要求保護(hù)多肽功能和醫(yī)藥用途，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。

人體基因組科學(xué)有限公司不服審查員的駁回決定而提出了復(fù)審請(qǐng)求。復(fù)審委認(rèn)為本申請(qǐng)說明書是通過類似的結(jié)構(gòu)域組成和序列同源比較的方式來預(yù)測(cè)本發(fā)明核酸和多肽的特定功能，在本申請(qǐng)說明書缺乏證實(shí)上述預(yù)測(cè)（推測(cè)）結(jié)果的具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員無法確信本發(fā)明多肽與TNF和相關(guān)細(xì)胞因子具有類似的生物學(xué)作用和活性。其次，在沒有實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能證明本發(fā)明的核酸和多肽確實(shí)與某種疾病相關(guān)，也不能確定本發(fā)明核酸和多肽具有診斷和治療疾病的用途。由此，復(fù)審委維持了駁回決定。

對(duì)于涉及基因、載體、重組載體、轉(zhuǎn)化體、多肽或蛋白質(zhì)、融合細(xì)胞、單克隆抗體等的發(fā)明，我們除應(yīng)當(dāng)在說明書中明確記載該產(chǎn)品的確認(rèn)和制備外，還應(yīng)在說明書中提供對(duì)所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說足以確信所述產(chǎn)品具有特定功能的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。也就是說，說明書中應(yīng)當(dāng)記載獲得所述功能，用途和/或效果的所需的技術(shù)手段和條件以及足以證明諸如抗體可以實(shí)現(xiàn)其用途和/或效果定性或定量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

5.單一性

一件發(fā)明專利申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)限于一項(xiàng)發(fā)明，屬于一個(gè)總的發(fā)明構(gòu)思的兩項(xiàng)以上發(fā)明或者實(shí)用新型，可以作為一件申請(qǐng)?zhí)岢?。也就是說，如果一件申請(qǐng)包括幾項(xiàng)發(fā)明或者實(shí)用新型，則只有在所有這幾項(xiàng)發(fā)明或者實(shí)用新型之間有一個(gè)總的發(fā)明構(gòu)思使之相互關(guān)聯(lián)的情況下才被允許。

案例8：復(fù)審決定第110382號(hào)

該案涉及一種在CDR區(qū)存在突變的抗VEGF抗體。審查員在駁回決定中認(rèn)為：權(quán)利要求1-45包括數(shù)量眾多的并列技術(shù)方案，這些方案之間相同技術(shù)特征為：通過CDR區(qū)突變產(chǎn)生的高親和力抗VEGF抗體。但是該特征已經(jīng)在對(duì)比文件1中公開。

申請(qǐng)人修改了權(quán)利要求，并認(rèn)為修改后的權(quán)利要求中的抗體均具有降低的免疫原性，該特征并未被對(duì)比文件1公開，因此具有特定技術(shù)特征，具有單一性。

合議組認(rèn)為：權(quán)利要求書所具體限定的6種突變體雖然涉及不同的結(jié)構(gòu)，但均具有降低的免疫原性，都屬于與具有特定的6個(gè)CDR區(qū)的抗體相比，免疫原性降低的VEGF抗體，也就是說，上述抗體均具備相同的性能。而對(duì)比文件1并未公開對(duì)CDR區(qū)進(jìn)行突變可降低抗體的免疫原性，也未記載CDR區(qū)突變與免疫原性降低之間存在某種關(guān)系。因此，在沒有證據(jù)表明權(quán)利要求1要求保護(hù)的多個(gè)技術(shù)方案之間存在的上述相同的技術(shù)特征已經(jīng)被現(xiàn)有技術(shù)公開的情況下，無法得出上述相同的技術(shù)特征不屬于多個(gè)技術(shù)方案之間的特定技術(shù)特征的結(jié)論，也無法進(jìn)一步得出權(quán)利要求1的各并列技術(shù)方案不屬于一個(gè)總的發(fā)明構(gòu)思。由此，復(fù)審委認(rèn)為修改后的權(quán)利要求具有單一性。

判斷一件專利申請(qǐng)中要求保護(hù)的兩項(xiàng)以上發(fā)明是否滿足單一性，取決于這些權(quán)利要求中是否包含了技術(shù)上相互關(guān)聯(lián)的一個(gè)或者多個(gè)相同或者相應(yīng)的特定技術(shù)特征。單一性問題與發(fā)明的新穎性和創(chuàng)造性密切相關(guān)，實(shí)踐中，我們需要說服審查員各個(gè)發(fā)明之間共同存在的特征是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)作出貢獻(xiàn)的技術(shù)特征。

6.修改超范圍

如果修改后的內(nèi)容沒有記載在原說明書和權(quán)利要求書中，也不能根據(jù)原說明書和權(quán)利要求書的內(nèi)容以及說明書附圖直接地、毫無疑義地確定，那么這種修改超范圍，不符合專利法第33條的規(guī)定。

案例9：復(fù)審決定第52636號(hào)

該案涉及一種包含CD19抗體的藥物組合物。在審查過程中申請(qǐng)人在權(quán)利要求中進(jìn)一步描述了輕鏈CDR1-3的序列信息。審查員認(rèn)為上述修改在原申請(qǐng)文件中沒有記載，根據(jù)原申請(qǐng)文件記載的抗體輕鏈Vk的氨基酸序列，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確定CDR的起點(diǎn)或突出顯示CDR區(qū)等類似信息。由此認(rèn)為所述修改超范圍。

申請(qǐng)人認(rèn)為在本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)日之時(shí)，確定抗體的VH或VL區(qū)的CDR序列就是常規(guī)實(shí)驗(yàn)，由此提起了復(fù)審請(qǐng)求。

復(fù)審委認(rèn)為本申請(qǐng)?jiān)颊f明書和權(quán)利要求書中并沒有明確地記載抗體HB12a或HB12b的輕鏈CDR1-3的確切序列信息，例如其具體序列或在全序列中的位置。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書及權(quán)利要求書和附圖的描述無法確定和推導(dǎo)CDR的序列或突出顯示CDR區(qū)等類似的修改信息，因此所述修改是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)原申請(qǐng)文件無法直接毫無疑義地確定的。最終復(fù)審委維持了駁回決定。

實(shí)踐中，審查員對(duì)于修改超范圍問題，采取比較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。如果申請(qǐng)的內(nèi)容通過增加、改變和／或刪除其中的一部分，致使所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員看到的信息與原申請(qǐng)記載的信息不同，而且又不能從原申請(qǐng)記載的信息中直接地、毫無疑義地確定，那么，這種修改通常是不允許的。

在撰寫新申請(qǐng)的時(shí)候，我們一方面要充分檢索和合理設(shè)計(jì)權(quán)利要求的范圍和術(shù)語表達(dá)，還要盡可能在原始文本中為日后可能的修改提供修改的基礎(chǔ)。

7.權(quán)利要求的保護(hù)范圍是否清楚

權(quán)利要求的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)其所用詞語的含義來理解。一般情況下，實(shí)踐中, 權(quán)利要求的保護(hù)范圍是否清楚在抗體領(lǐng)域主要涉及到權(quán)利要求中的術(shù)語是否清楚，權(quán)利要求中括號(hào)的使用是否清楚,諸如括號(hào)內(nèi)外的內(nèi)容限定不同的保護(hù)范圍;數(shù)值前“約”的使用，序列限定中低，中，高嚴(yán)謹(jǐn)雜交條件的限定，以及“序列基本上由……組成”等。權(quán)利要求中的用詞應(yīng)當(dāng)理解為相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域通常所具有的含義。如果所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員依據(jù)其所知曉的普通技術(shù)知識(shí)，能夠清楚地理解權(quán)利要求中所用詞的含義并確定權(quán)利要求的保護(hù)范圍，則應(yīng)當(dāng)認(rèn)為該權(quán)利要求清楚地表述了請(qǐng)求保護(hù)的范圍。下面提供案例以進(jìn)一步說明。

案例10：無效決定23523號(hào)

該案權(quán)利要求1涉及一種多肽，該多肽包含結(jié)核分枝桿菌抗原的抗原性部分，其中所說的抗原包含由SED ID NO.46編碼的氨基酸序列。

無效請(qǐng)求人認(rèn)為其中的術(shù)語“抗原的抗原性部分”的表述不清楚。“抗原性部分”應(yīng)該理解為抗原中能夠激發(fā)免疫反應(yīng)或者與感染個(gè)體血清反應(yīng)的部分，而在不同受試者（包括人和其它動(dòng)物、細(xì)胞等）內(nèi)，抗原中能夠激發(fā)免疫反應(yīng)的部分隨著受試者不同、抗原本身的構(gòu)型不同等等而有區(qū)別；從結(jié)核分枝桿菌感染個(gè)體獲得的血清中由抗原激發(fā)而產(chǎn)生的部分也隨著受試者不同、抗原本身不同等有區(qū)別。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確定，權(quán)利要求1中的抗原的抗原性部分究竟為抗原的哪個(gè)或哪些部分，無法清楚確定權(quán)利要求1的多肽的范圍。

專利權(quán)人認(rèn)為 “抗原性部分”表述清楚，已在說明書中進(jìn)行了明確定義，該術(shù)語清楚。

合議組認(rèn)為：本申請(qǐng)說明書中記載：“‘抗原性部分’（可以是也可以不是可溶性的）是能夠從結(jié)核分枝桿菌感染個(gè)體獲得的血清反應(yīng)的部分（即，在本文描述的代表性ELISA測(cè)定中，用感染個(gè)體的血清產(chǎn)生的吸收讀數(shù)至少在用未感染個(gè)體血清獲得的吸收的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差以上）”。由此可見，說明書中已經(jīng)對(duì)抗原性部分作出了明確定義，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠了解該定義的含義，從而確定所述抗原性部分的范圍。因此，權(quán)利要求1的保護(hù)范圍清楚。

權(quán)利要求的保護(hù)范圍是否清楚，對(duì)于確定權(quán)利要求的保護(hù)范圍十分重要。為了準(zhǔn)確的界定權(quán)利要求的保護(hù)范圍，如果某術(shù)語具有特定的含義，則在撰寫說明書時(shí)，一定要在說明書中給出清楚的定義。

三、小結(jié)

在抗體藥物的相關(guān)專利申請(qǐng)中，關(guān)于新穎性問題，需要注意的是并不是所有的區(qū)別特征都可以被認(rèn)為對(duì)權(quán)利要求有限定作用。對(duì)于功能，效果或用途特征來限定的產(chǎn)品諸如抗體的發(fā)明，通常需要說明所述功能，效果或用途特征的限定使得所要求保護(hù)的產(chǎn)品具有區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)所公開的產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和/或組成；

對(duì)于創(chuàng)造性問題和說明書充分公開的問題，二者都需要在原始說明書中對(duì)技術(shù)效果有一定程度的記載，甚至是需要記載足以證明可以實(shí)現(xiàn)其用途和/或效果的定性或定量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這就需要我們?cè)谧珜懓l(fā)明時(shí)一定要充分考慮，以為日后可能爭(zhēng)辯的留下足夠的空間和基礎(chǔ)；

對(duì)于單一性問題，如果我們從抗體的結(jié)構(gòu)特征本身難以說服審查員，諸如上述案例中提到的序列突變的抗體發(fā)明，我們可以考慮將結(jié)構(gòu)特征和功能特征進(jìn)行組合爭(zhēng)辯，這可能會(huì)取得事半功倍的效果；

對(duì)于修改超范圍問題，實(shí)踐中采取比較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，我們需要根據(jù)原始申請(qǐng)所占有的事實(shí)和信息進(jìn)行爭(zhēng)辯，這也提醒我們?cè)谧珜懶律暾?qǐng)的時(shí)候，我們一方面要充分檢索和合理設(shè)計(jì)權(quán)利要求的范圍和術(shù)語表達(dá)，還要盡可能在原始文本中為日后可能的修改提供充足的修改基礎(chǔ)；

關(guān)于清楚問題，為了準(zhǔn)確的界定權(quán)利要求的保護(hù)范圍，如果某術(shù)語具有特定的含義，則我們?cè)谧珜懻f明書時(shí)，一定要在說明書中給出清楚的定義。

中國(guó)正在從知識(shí)產(chǎn)權(quán)大國(guó)向知識(shí)產(chǎn)權(quán)強(qiáng)國(guó)轉(zhuǎn)變，不斷更新的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律法規(guī)和逐步加強(qiáng)的執(zhí)法力度。面對(duì)中國(guó)這么一個(gè)巨大的生物醫(yī)藥市場(chǎng)，理解上述關(guān)于抗體領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)的審查和司法實(shí)踐進(jìn)行合理的專利布局，獲得穩(wěn)定而又保護(hù)范圍合理的專利權(quán)對(duì)于生物醫(yī)藥企業(yè)具有至關(guān)重要的意義。(該文稿的類似內(nèi)容的英文文本已經(jīng)在Lexology發(fā)表)。